显著改善肝纤维化、肝脂肪！礼来“减肥神药”积极数据公布

礼来公司（Eli Lilly and Company）在今年欧洲肝病学会（EASL）年会当中，公布其重磅GLP-1类药物tirzepatide用以治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的2期临床试验SYNERGY-NASH的积极结果。分析显示，与安慰剂相比，73.3%接受最高剂量tirzepatide治疗患者实现MASH消退且肝纤维化未恶化此一主要终点，且过半患者产生≥1级肝纤维化显著改善。

MASH前名为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期形式。MASH是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，MASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。

SYNERGY-NASH是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期剂量探索试验，共有190名经活检确认的MASH患者入组，这些患者伴有2级或3级肝纤维化且非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）≥4。受试者以1：1：1：1的比例随机分配接受每周一次皮下注射tirzepatide（5 mg、10 mg或15 mg）或安慰剂治疗，共持续52周。主要终点是52周时MASH缓解且肝纤维化没有恶化。次要终点包括纤维化改善≥1级且MASH没有恶化，以及NAS减少≥2分且至少2个NAS指标减少≥1分。

分析显示，在完成治疗并进行可评估活检的155名受试者中，接受5 mg、10 mg、15 mg tirzepatide治疗受试者分别有51.8%、62.8%和73.3%达到主要终点，而此数值在安慰剂组仅为13.2%（所有剂量p<0.001）。

此外，接受5 mg、10 mg、15 mg tirzepatide治疗患者达到MASH未恶化且具有≥1级纤维化改善的比例分别为54.9%、51.3%、51.0%，与安慰剂组（29.7%）患者相比的差异为21.3-25.2%（所有剂量p<0.05）。在三个tirzepatide剂量组中，71.7-78.3%患者的NAS降低了≥2分，此数值在安慰剂组为36.7%（所有剂量p<0.001）。

患者在使用tirzepatide后，体重减轻可达17.3%。此外，与安慰剂组相比，tirzepatide组的肝酶和肝脏脂肪减少，以及肝脏炎症和纤维化的血清和影像生物标志物亦显著改善（p<0.01）。

Tirzepatide的不良事件主要是胃肠道不良事件，严重程度为轻度至中度。

Tirzepatide是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂，可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路。GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素。Tirzepatide于2022年5月获得美国FDA批准（商品名：Mounjaro），用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。去年11月，tirzepatide再获FDA批准（商品名：Zepbound），用以使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。

根据礼来公司官网和ClinicalTrials.gov的信息，tirzepatide目前正在进行多项3期临床试验，研究范围包括评估该药物治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）、降低肥胖症的发病率及死亡率，以及减少2型糖尿病患者的不良心血管后果等。同时，礼来也在进行多项2期临床试验，这些试验分别探究更高剂量的tirzepatide对肥胖和2型糖尿病患者的作用，以及tirzepatide在治疗MASH和1型Wolfram综合征中的效果。此外，近期还启动了tirzepatide治疗中重度化脓性汗腺炎的临床试验。今年4月，礼来公布两项3期试验结果显示，tirzepatide可显著改善中重度OSA肥胖患者的打呼情况，无论患者是否佩戴通气装置治疗。根据此积极结果，礼来计划递交相关监管申请。

MASH疗法的开发是近年来产业关注的领域。今年3月，美国FDA加速批准Madrigal Pharmaceuticals药品Rezdiffra（resmetirom）联合饮食和运动，治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的MASH成人患者。根据新闻稿，这是获得FDA批准的首款MASH疗法，标志着该领域的一项重要里程碑。

同样专注于MASH的还有89bio公司。去年9月，其所开发的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物pegozafermin用于治疗MASH的2b期试验结果登上《新英格兰医学杂志》，分析显示，有37%的15 mg pegozafermin治疗组患者的MASH得到缓解，此数值在安慰剂组仅有2%，该疗法用于治疗MASH的3期试验已经启动。Sagimet Biosciences则在今年1月宣布其在研口服FASN小分子抑制剂denifanstat用于治疗MASH的临床2b期试验达成主要终点和多个次要终点，该公司预计于今年下半年启动3期试验。而Akero Therapeutics的在研药品efruxifermin（EFX）用于治疗MASH的3期试验也已经开展。